Rakovina nie je jedna choroba

Kedy sa zo zdravej bunky stáva nádorová?

Bunky s nádorovým potenciálom vznikajú v tele neustále, organizmus však má mechanizmy, ktoré nádorovému bujneniu bránia a jedným z nich je imunitný systém. Nádory najčastejšie vznikajú náhodnou chybou pri delení bunkovej DNA, menej často pôsobením vonkajších karcinogénov. Vek je preto pri nádoroch najvýznamnejším epidemiologickým faktorom. U starších ľudí je riziko chyby väčšie, pretože u nich už prebehlo veľa delení buniek, majú slabšiu imunitu a horšie fungujú ich reparačné mechanizmy. Aby sa bunka zmenila na skutočne nádorovú, musí nadobudnúť veľmi veľa vlastností, ktoré na seba nadväzujú. Nádorová transformácia je vlastne veľmi nepravdepodobný stav pre konkrétnu bunku, v organizme sú však miliardy buniek.

Aké sú vlastnosti buniek malígneho nádoru?

Takáto bunka je schopná deliť sa autonómne, teda nepodlieha regulačným mechanizmom. Musí sa vedieť deliť neobmedzene a nestarnúť. Všetky bunky majú v sebe predurčené, koľkokrát sa môžu počas svojho života rozdeliť – malígna nádorová bunka to dokáže oklamať. Dokáže sa tiež vyhnúť programovanej smrti, ktorú poškodeným alebo chybným bunkám dokáže organizmus nariadiť. Vie si zabezpečiť kyslík a živiny tým, že k sebe nasmeruje cievy. Dokáže živiny efektívne využívať a správa sa ako energetický parazit.

Bunky metastázujúcich nádorov sa navyše naučia prekonávať tkanivové bariéry a dostať sa do krvi alebo lymfy, niekde sa usadiť a ubrániť sa lokálnym imunitným reguláciám. Naším cieľom je pochopiť vznik všetkých týchto procesov a následne to nádorovým bunkám cielenou terapiou zakázať.

Má vývoj nádorov logiku?

Najlogickejšie na rakovine je jej nelogickosť. Neustále sa snažíme týmto procesom prísť na koreň. Nádorové bunky majú nestabilný genóm, teda neustále mutujú a zmenami získavajú rôzne selekčné výhody, a to komplikuje liečbu. Keď liečbou zabijete aj 99,9 % zhubných buniek, stále to nie sú všetky a znamená to, že niektoré liečbe odolávajú. Trikom malígnych nádorov je nepredvídateľnosť. Ich nestabilita a prispôsobivosť prostrediu sú veľkou výzvou pre výskum. Úlohou patológie je pochopiť, ako sa to deje. Onkológ od nás chce vedieť, aké má nádor vlastnosti, pretože biologická liečba cieli na konkrétne vlastnosti buniek. Dnes vieme, že každý nádor je jedinečný a vyžaduje inú liečbu.

Liečba, ktorá zabíja všetky deliace sa bunky, typicky klasická chemoterapia alebo ožarovanie, zasahuje nielen nádorové, ale aj zdravé tkanivá. Z toho vyplývajú vedľajšie účinky, ako je vypadávanie vlasov alebo problémy s trávením a krvotvorbou. Dnešný trend nie je zameriavať sa iba na delenie buniek, ale na celý rad ďalších vlastností nádorovej bunky, ktoré musíme najskôr spoznať. To je moderná patológia a cielená liečba sa bez nás nezaobíde. Keď si niekde prečítate, že existuje liek na určitý typ vášho nádoru, neznamená to, že je pre vás vhodný, pretože mohol byť vyvinutý na iné bunkové vlastnosti. Za slovom rakovina sa skrýva obrovské množstvo rôznych chorôb. Naším cieľom je urobiť zo zhubných nádorov chronické ochorenia, ktoré budeme mať pod kontrolou, ako napríklad cukrovku. Je to dlhá a dobrodružná cesta.

Ako vizuálne pod mikroskopom rozpoznáte, že ide o zhubný nádor?

Patológ sa učí dlhé roky rozoznávať mikroskopické znaky diagnóz vrátane nádorov a je ich naozaj veľa. Normálna bunka má napríklad usporiadanú stavbu, nádorové ju nemajú, môže byť každá iná, bunkové jadro môže vyzerať odlišne. Robia sa však aj ďalšie špecializované vyšetrenia.

Vzorky, ktoré skúmate, sú rôzne zafarbené. Ako ich pripravujete?

Ide o histologické farbenie. Vzorka od pacienta sa zaleje do parafínového bloku, z ktorého laboranti režú rezy tenké dva až tri mikrometre. Tie sa potom na podložnom sklíčku farbia podľa toho, čo potrebujeme vidieť.

Histologické vzorky sa začali farbiť už v 19. storočí, základné farbenie je ružovo-fialové, máme však aj desiatky ďalších farbív pre špecifické zmeny v tkanivách. Keď sa pozriete na nádor pod mikroskopom, vyzerá pekne, hoci je to strašná vec…

Čo všetko vidíte v jednej vzorke – a čo nie?

Zistíme, či ide o nádor a aký typ je to, pri mnohých z nich vieme predpovedať, na akú biologickú liečbu by mohli reagovať a na akú nie. Nezistíme však, ako bude pacient liečbu znášať a ako sa po nej bude cítiť. Niekedy odhalíme molekulárne vlastnosti nádoru, ktoré dnes onkológ ešte nedokáže liečbou ovplyvniť, ale diagnostické odbory musia byť o pár krokov vpredu. Zatiaľ sú možnosti cielenej liečby obmedzené, no rozširujú sa.

Nádor je nekonečne živý a variabilný, počas svojho vývoja sa môže meniť. Už sa pracuje na metódach testovania všetkých nádorových ložísk pacienta vrátane metastáz, pretože tam sa bunky mierne líšia. Zatiaľ je to však náročné a extrémne drahé, takže sa to stane bežnou praxou až v budúcnosti.

Podľa čoho vizuálne rozpoznáte, že je nádor zhubný?

Líši sa to podľa lokalizácie. Napríklad črevný adenómový polyp je benígny, keď sa však jeho bunky dostanú o vrstvu hlbšie do tkanív, už ho považujeme za zhubný. Podobné je to pri rakovine kože alebo krčka maternice. Lokalizácií sú však stovky a kritériá sa líšia.

Rozpoznáte hraničný stav medzi benígnym a malígnym nádorom?

Delenie na nezhubné a zhubné nádory je zjednodušujúce. Existujú benígne nádory, z ktorých sa nikdy nestanú malígne, napríklad lipóm – podkožná hrčka. Potom sú benígne nádory, ktoré majú potenciál zmeniť sa na malígne, napríklad adenómové polypy v čreve. Vieme o nich a hovoríme o stave prekancerózy. Nedá sa odhadnúť, či sa na rakovinu rozvinie, alebo nie, preto je múdre zachytiť ich včas a jednoducho ich endoskopicky odstrániť, čím znížime riziko na nulu.

Niektoré nádory sú svojím správaním hraničné. Buď nevieme odhadnúť správanie ich buniek, alebo ide o zriedkavé novotvary, s ktorými ešte nie je dostatok skúseností – patria do skupiny nádorov s neistou biologickou povahou. V takýchto prípadoch starostlivo sledujeme spolu s onkológom, ako sa nádor správa, a hľadáme vhodný terapeutický prístup pre konkrétneho pacienta.

Dostávajú sa k vám vzorky aj počas liečby?

Ideálna situácia je, keď má onkologický pacient stanovenú diagnózu a nastavená liečba zaberie. Niekedy však dôjde k recidíve a keď novo vzniknutý nádor vyšetrujeme, porovnávame ho s pôvodným. Pri niektorých nádoroch liečba nádor zmenší, aby bol ľahšie operovateľný, my však následne zistíme, že v ňom napríklad nezostali žiadne živé nádorové bunky. Napríklad karcinómy distálneho pažeráka niekedy zareagujú na ožarovanie alebo chemoterapiu ešte pred operáciou a v menšom percente prípadov úplne zmiznú. Možno by takéto nádory v budúcnosti nebolo potrebné operovať, je však problém určiť, ktorý z mnohých nádorov pažeráka takto zareaguje.

Čo sú negatívne okraje?

Chirurg sa vždy snaží vybrať celý nádor tak, aby v okrajoch nezostali nádorové bunky – takéto okraje sú negatívne. Keď sú všetky nádorové bunky odstránené, rastie pravdepodobnosť vyliečenia. Chirurg však tieto bunky v okrajoch nevidí voľným okom, preto často odoberie vzorky z periférie nádoru a pošle nám ich. My mu potom v rámci rýchlej diagnostiky v priebehu operácie do 20 minút zavoláme výsledok na operačnú sálu a on môže v prípade pozitívneho okraja, teda s nádorovými bunkami, ešte odobrať trochu tkaniva. Niekedy sa to robí opakovane. Je to adrenalínová práca, musíme sa ponáhľať, ale sme radi, že to vieme. Zákrok je takto šetrnejší.

Prečo sa metastázy líšia od pôvodného nádoru?

Bunky v metastázach sú síce klonmi pôvodnej mutácie, ktoré doviedli k nádoru, ale už získali ďalšie vlastnosti, ktoré im umožnili dostať sa do iného orgánu a prežiť v novom prostredí.

Poznáme dôvody vzniku metastáz, ale prečo ich niektoré druhy nádorov vytvárajú a iné nie?

Snažíme sa to pochopiť. Dlho sa predpokladalo, že ide o anatomickú podmienenosť – napríklad krv z čreva tečie priamo do pečene, preto sa zdalo logické, že nádor hrubého čreva metastázuje najmä do pečene. Dnes vieme, že to tak nie je. Nádorové bunky musia mať receptory, ktoré si „rozumejú“ s novým mikroprostredím, ide teda o oveľa zložitejší proces.

Aké sú najnovšie metódy odborného patologického skúmania nádorov?

Zásadným prínosom bola kedysi možnosť histologického farbenia tkanivových vzoriek. Potom pribudli metódy, ktoré z obyčajného obrazu začali získavať ďalšie konkrétne informácie, napríklad imunohistochémia, teda proteínová diagnostika. Pred niekoľkými rokmi vstúpila do patológie molekulárna biológia a dnes už vieme testovať DNA aj RNA nádoru a zachytiť tak jeho molekulárne vlastnosti. Cieľom je zistiť, či ich vieme liečiť. Nedávno k tomu pribudla epigenetika, ktorá sa zaoberá molekulárnymi mechanizmami zapínania a vypínania jednotlivých génov bez mutácie, a tým sa mení správanie buniek. To je mimochodom dôvod, prečo bunky v organizme, vytvárajú rozdielne orgány, hoci majú rovnaký genóm. Teraz už vieme v nádorových bunkách zistiť, ktorý gén je vypnutý a ktorý zapnutý, teda vytvoriť ich metylačný profil, ktorý si prekvapivo zachovávajú aj pri ďalšej progresii a metastázovaní.

Patológia je odbor, ktorý si vyslovene pýta zapojenie umelej inteligencie, pretože pracujeme s obrazmi a molekulárnymi údajmi. Už máme prvé AI algoritmy na diagnostiku niektorých najčastejších nádorov. Nenahradia nás, pretože niekto musí výsledky skontrolovať a niesť zodpovednosť za diagnostiku, ale pomôžu a zostane nám čas na zložitejšie prípady.

Nádorová diagnostika je zrejme nekončiaca výzva.

Malígne nádory sú veľmi dynamické a flexibilné, preto musíme byť dynamickí a flexibilní aj my.

Aké mýty a nepravdy spojené s nádormi sú rozšírené medzi laickou verejnosťou?

Nemám rád slovo rakovina, pretože vyvoláva predsudky a strach. Onkologická diagnóza sa dnes určite nerovná rozsudku smrti. Drvivá väčšina nádorových ochorení sa dá elegantne riešiť, najmä keď sa na ne príde v ranom štádiu.

Veľmi dôležité je tiež identifikovať a vyhľadávať prednádorové stavy. Napríklad plošný skríning už účinne znižuje výskyt kolorektálnych nádorov alebo karcinómov krčka maternice. Prevencia je úplne zásadná a musíme investovať nielen do diagnostiky a liečby, ale aj do presviedčania ľudí, aby skutočne všetci chodili pravidelne na preventívne prehliadky. Je lepšie absolvovať trochu nepríjemné vyšetrenie ako neskôr onkologickú liečbu. Keď prídete neskoro s pokročilým nádorovým ochorením, nepomôže vám ani tá najdokonalejšia diagnostika či terapia.

Mýtom je aj predstava, že rakovina je jedna choroba. Už len zoznam nádorov zaberá nemalú časť mojej knižnice. Mať rakovinu je teda veľmi všeobecné a neuchopiteľné tvrdenie.

Je pravda, že cukor „kŕmi“ nádor?

Ak chcete, tak áno – nádor sa „živí“ cukrom. Glukóza je veľmi dôležitá a nádor si dokáže vytvoriť mechanizmy, ako si ju brať na úkor ostatných buniek, pretože potrebuje energiu na svoj rast a šírenie. Používa pritom rovnaké mechanizmy ako zdravé bunky, preto ich nemožno jednoducho zablokovať. Ak však organizmu glukózu nedáte, ako prvé trpia zdravé nenádorové bunky – nádorové si zo živín vždy vezmú viac než zdravé a je im jedno, či jete viac alebo menej. Preto je pri onkologickej diagnóze veľmi nerozumné akýmkoľvek spôsobom znižovať príjem energie.

Nádory sú energetickí paraziti. Dokážu paraziticky uzurpovať energiu na úkor zdravých tkanív a navyše uvoľňujú do tela tzv. kachexíny, molekuly vyvolávajúce chradnutie organizmu. Pacient s pokročilým nádorom sa môže stravovať veľmi dobre a výdatne, no napriek tomu chradne. Zatiaľ nevieme, ako proti tomu liečebne zasiahnuť, nízkokalorická diéta s obmedzením cukrov však rozhodne nie je dobrý nápad.

Zhodujete sa v názoroch s onkológmi, alebo mávate spory?

S onkológmi sme na jednej lodi – o pacientov sa staráme spoločne. V multidisciplinárnych tímoch (onkológ, patológ, chirurg, rádiológ, rádioterapeut, genetik a ďalší) rozoberáme jednotlivé prípady s cieľom účinne pomôcť. Často sú pritom prítomní aj ďalší odborníci, napríklad sociálni pracovníci. Komunikácia medzi rôznymi odborníkmi výrazne prispieva k dobrým výsledkom modernej onkológie.