Genetické ochorenie nemusíte zdediť

Pán doktor, je správne hovoriť o lekárskej, alebo o klinickej genetike?

Lekárska genetika je u nás diagnostický lekársky odbor, klinická genetika je laboratórny odbor. Lekár genetik komunikuje s pacientom a vyhodnocuje laboratórne výsledky. Ľudia mávajú pocit, že genetika všetko kategoricky rozsekne, ale nie je to tak. Sme iba súčasťou komplexnej diagnostiky. Pacient k nám často prichádza od iného špecialistu, ktorý má podozrenie na diagnózu s genetickou príčinou. Dôvodom návštevy môže byť aj rodinná anamnéza.

Pacient teda môže prísť priamo aj bez odporúčania iného lekára?

Môže. Napriek tomu ho žiadame o dodanie dokumentácie, pretože nám to pomáha správne zacieliť vyšetrenie. Sme neakútny odbor, bežné objednávacie lehoty sú aj viac ako mesiac. Sú však situácie, na ktoré si nechávame voľné miesto. Tehotné ženy majú termín do 2-3 dní, na abnormálne výsledky v tehotenstve musíme reagovať rýchlo. Sme po Motole druhé najväčšie genetické pracovisko v ČR, denne u nás fungujú 3 ambulancie a ďalšie sa venujú výhradne onkogenetike. Onkologickí pacienti tiež nečakajú dlho na termín, pretože zvyčajne ide o podklad na cielenú liečbu.

Ako dlho trvá, kým dostanete výsledky laboratórnych vyšetrení?

Pokiaľ nejde o akútnu situáciu, sú to zvyčajne mesiace, niekedy skoro rok. Je to beh na dlhej trati. Ale v prepočte času na vyšetrenie jedného génu robíme veľké pokroky.

S čím prichádzajú ľudia sami?

Najčastejšie kvôli nádorom v rodine. Na podchytenie silnej dedičnej predispozície je však najúčelnejšie začať od osoby, ktorá nádor má alebo mala, pretože u zdravých potomkov sa choroba prejaviť nemusí a nevieme, či ich negatívny výsledok znamená, že predispozíciu nezdedili, alebo že v rodine žiadna silná genetická predispozícia nie je. Silná dedičná dispozícia býva pri karcinóme prsníka a ovária, aj pri nádoroch hrubého čreva.

Líši sa to u mužov a u žien?

Genetická predispozícia na karcinóm hrubého čreva nesúvisí s pohlavným chromozómom, ale celkovo je tento nádor častejší u mužov. V populácii sú všeobecne väčšinové sporadické nádory, teda spojené s faktormi prostredia a muži a ženy sa správajú odlišne a v ich organizme prebiehajú odlišné hormonálne zmeny. Nádor prsníka a ovárií je však skôr ženská záležitosť, keď má vzácne karcinóm prsníka muž, ide prakticky vždy o dedičnú predispozíciu.

Aké je vekové rozpätie pacientov?

Veľmi široké – od novorodencov až po seniorov. Predimplantačnú diagnostiku ponúkajú prevažne neštátne zdravotnícke zariadenia, ale na našich prípadoch s nami spolupracujú. Pokiaľ napríklad nájdeme v rodine genetickú úchylku, ktorá sa môže zopakovať v budúcom tehotenstve, pár môže navštíviť centrum asistovanej reprodukcie, kde sa po oplodnení v skúmavke cielene vyšetria bunky embrya a výsledky interpretuje genetik. Pacientom prenatálnej diagnostiky je zvyčajne plod v druhom trimestri tehotenstva, u nás najčastejšie po atypickom výsledku skríningového vyšetrenia.

Veľkú časť pacientov tvoria deti s vrodenými chybami alebo odchýlkami vo vývoji. Genetické vyšetrenie zisťuje, či problém nesúvisí s nejakým komplexným syndrómom. Môže ísť o poruchu telesného vývoja, alebo motorické problémy (slabý svalový tonus, zlá chôdza, neurologické problémy), alebo o psychický vývoj (oneskorený duševný vývoj, podozrenie na ADHD aj porucha autistického spektra).

ADHD je dedičné?

ADHD môže mať genetickú príčinu a môže byť dedičné. Málokto si uvedomuje rozdiel medzi dedičným a genetickým. Veľa ochorení, ktoré majú genetický základ, sa nededí. Typickým príkladom je Downov syndróm, spôsobený chromozómom navyše. Rodičia ho nemajú, pretože prevažná väčšina osôb s Downovým syndrómom je neplodná.

Genetický problém teda zdediť nemusíme?

My pracujeme s termínmi nová mutácia a sledujeme prípadné opakovanie. Pre množstvo závažnejších situácií je typické, že rodičia poruchu nemajú, ale vyskytne sa náhodná chyba v spermii alebo vo vajíčku, ktorá je potom relevantná pre embryo a plod, ktorý sa s ňou vyvíja. Rodičov trápi otázka, či mohli niečo urobiť inak, a odpoveď je obvykle jednoznačná: Nemohli! Napríklad práve Downov syndróm vzniká ako nová chyba, typickejšie vo vajíčku a riziko je vyššie u starších rodičiek, pretože vajíčka sú staršie a zvyšuje sa riziko zlého rozchodu chromozómov. Nedá sa to ovplyvniť inak, ako rodiť v skoršom veku.

S čím prichádzajú dospelí?

Dospelých pacientov k nám posielajú typicky internisti, alebo neurológovia kvôli chorobám, ako sú srdcové problémy (kardiomyopatia), alebo choroby obličiek (napr. polycystóza obličiek). Genetická predispozícia tam je od narodenia, problém sa však vyvinie neskôr. V dospelosti nastupujú aj početné neurologické problémy.

Zisťujeme prenos cystickej fibrózy. Chodia aj páry, ktorým sa opakovane nedarí otehotnieť alebo donosiť bábätko – reprodukčná porucha je chorobou páru, preto prídu obaja. Existujú genetické zmeny alebo prestavby chromozómov, ktoré sa u jednotlivca neprejavia, ale zhoršujú šancu tvorby správne nakonfigurovaných spermií alebo vajíčok. Veľkou súčasťou našej práce je onkogenetika. Aby sa správne zacielila moderná biologická liečba, je niekedy potrebné onkogenetické vyšetrenie.

Aké nálezy sú najčastejšie a čo býva vzácne?

Častý je Downov syndróm. Zhruba 300 prípadov ročne sa zachytí v rámci prenatálnej diagnostiky, u narodených detí sa diagnostikuje 30–40 prípadov. Legislatíva umožňuje ukončiť tehotenstvo pri náleze genetickej chyby až do 24. týždňa.

Oproti južnej Európe je u nás častejšia cystická fibróza. Rôzne genetické choroby majú niekedy odlišnú frekvenciu v rôznych častiach sveta. Niektoré genetické varianty mohli v istých oblastiach znamenať výhodu, napríklad v Afrike je častejšia hemoglobinopatia tzv. kosáčikovitá anémia, pretože prenášači sú rezistentnejší voči malárii. Pri cystickej fibróze sa hľadala podobná analógia s cholerou, ktorá tu bola častá, pretože pri cystickej fibróze nefunguje chloridový ión, čo by mohlo dávať prenášačom výhodu proti hnačkám.

Spinálna svalová atrofia, proti ktorej sa začala génová terapia v Motole, je tiež relatívne častá. Je tu aj connexinová príčina vrodenej hluchoty. Preto sa testujú tieto ochorenia pri vyšetrení darcov pohlavných buniek.

Prišli ste s kolegami na niečo neobjavené?

Genetika v súčasnosti vyšetruje také množstvo oblastí, že genetici nestíhajú všetko publikovať. Často nachádzame veci, ktoré nie sú opísané. V praxi nás to neteší, pretože bez dostatku informácií nemôžeme jednoznačne potvrdiť, čo sa s génom a jeho funkciou robí.

Genetika trochu stratila svoju romantiku. Ešte na konci minulého storočia bol genetik dobrý syndromológ – snažil sa podľa vzhľadu (fenotypu) pacienta odhadnúť, o čo môže ísť, nemohol to však potvrdiť laboratórne. Teraz vďaka laboratóriu nachádzame ochorenia, ktoré ešte ani nemajú meno.

Skupina pána profesora Kmocha v rámci detskej kliniky VFN v Prahe cielene vyhľadáva príčiny zriedkavých ochorení pomocou genomických štúdií pacientov. Spájajú rôzne poznatky a majú dobré výsledky. My sme rutinné oddelenie, nie sme primárne vedecké pracovisko.

Aké sú príčiny genetických chorôb?

Genetické príčiny môžu byť na úrovni chromozómov. Tých máme celkovo 46: 23 od otca a 23 od matky.  Chromozóm je dlhý kus molekuly DNA, ktorý nesie genetickú informáciu v komplexe s bielkovinami. Najčastejšie sa stáva, že celý chromozóm, alebo jeho časť buď chýba, alebo naopak je navyše. Napríklad pri Downovom syndróme je navyše jeden chromozóm 21 a vzniká dysbalancia na úrovni genetickej informácie, pretože tam máme trikrát niečo, čo malo byť dvakrát. Rozhodujúca je pritom rovnováha. Keď v chromozómoch vzniknú štruktúrne zmeny, kúsok sa rozpadne, odpadne, stratí sa, potom chýba kúsok genetickej informácie. A naopak, pri delení bunky sa to niekde zdvojnásobí.

Génová mutácia je zmena na úrovni génu. Napríklad pri cystickej fibróze nefunguje gén, ktorý kóduje chloridový kanál, tzn. reguluje priechod chlóru do bunky a von. Preto sa ochorenie prejavuje typicky v pľúcach a pankrease, kde sa začnú tvoriť husté hlieny a poškodzujú orgány. Časti génu sú označené písmenami s presným poradím. Problém vzniká, keď sa to poradie zmení – bielkoviny vyzerajú úplne inak a môže to spôsobiť veľký problém.

Vplyv na genetické choroby má aj náš vek. Downov syndróm spôsobuje nepredvídateľnú zmena vo vajíčku staršej matky. U mužov sa s pribúdajúcim vekom zvyšuje riziko na iné mutácie – čím dlhšie sa prekurzor používa a robia sa z neho nové spermie, tým väčšie je nebezpečenstvo, že sa v prepise niečo pokazí. Príkladom je achondroplázia, ktorá sa prejavuje veľmi malým vzrastom a vzniká ako nová mutácia v spermii.

Musíme teda na niektoré veci myslieť s predstihom.

Pokiaľ viete, že sa niečo v rodine vyskytuje, radšej to riešte pred otehotnením. Najmä preto, že na niektoré výsledky sa čaká dlhšie.

Dávate pacientom odporúčania?

Špecifikom genetiky je dobrovoľnosť. Rozhodnutie je následne rýdzo na pacientovi – a nie každému sa to páči. Keď objavíme niečo u dieťaťa, vyšetríme samozrejme rodičov, genetika však ponúka aj ďalšie vyšetrenia – bezdetným súrodencom rodičov, starým rodičom a pod. Starí rodičia však napríklad bývajú ďaleko, niekomu sa k nám nechce prísť a najmä starší páni také vyšetrenia odmietajú. Keď však zistíme, že bezdetná žena je prenášačka geneticky podmienenej choroby, ponúkneme jej, aby v čase plánovania detí priviedla svojho partnera, aby sme zistili, či tiež nie je prenášač. Frekvencia prenášačov cystickej fibrózy je v českej populácii 1:30. Keď sa stretnú prenášači z oboch strán, je 25 % riziko, že bude dieťa choré, pretože odovzdanie zlej alely (každý máme dve alely jedného génu) naraz z obidvoch strán sa štatisticky stáva v štvrtine prípadov. Deti dvoch prenášačov teda môžu byť aj úplne zdravé.

Aké dôležité je vedieť, že je človek ohrozený genetickou chorobou?

Môže to byť dôležité tam, kde existuje prevencia. Naopak Huntingtonova choroba je závažné a smrteľné neurodegeneratívne ochorenie, ktoré sa vyskytuje u dospelých väčšinou medzi 30.-50. rokom veku. Úplne zdravý človek začne mať poruchy správania, môže byť agresívny, objaví sa tras, demencia a počas niekoľkých rokov umiera. Cielená liečba neexistuje. Je to rýdzo monogénne ochorenie, teda spôsobené nefunkčnosťou génu, a to znamená, že keď ide o plnú mutáciu, je nebezpečenstvo odovzdania 50:50. U detí sa to testovať nesmie, vyšetriť sa musí dať dospelý človek sám, pretože ide o extrémne závažnú informáciu. Veľa ľudí to chce vedieť, aby si usporiadali život. Pred vlastným genetickým vyšetrením sa odporú konzultácia u neurológa, psychológa a psychiatra, aby bolo jasnejšie, ako pacient takúto informáciu zvládne. Keď sa dozviete, že do 10–15 rokov pravdepodobne zomriete, nie je to jednoduché.

Pri onkogenetických ochoreniach to má ešte ďalší medicínsky zmysel. Mutácia predisponujúca na dedičný karcinómu prsníka a ovária, znamená teoreticky u 20 ročnej slečny napríklad až 80 % celoživotné riziko vzniku nádoru. (Pri nádorových predispozičných génoch stále zohrávajú úlohu aj prostredie a ďalšie faktory.) Slečnu čaká vysoký stupeň sledovania, aby sa na problém prišlo včas, alebo sa rozhodne pre mastektómiu a zbaví sa tkaniva citlivého na rozvoj nádoru. Aj toto ponúkame až plnoletým pacientkam.

Známy je tiež Marfanov syndróm, pri ktorom majú ľudia dlhšie končatiny a prsty, ale spájajú sa s tým aj srdcové poruchy. Je teda lepšie o takomto riziku vedieť a ponúknuť pravidelné vyšetrenia u kardiológa.

Ktoré ďalšie genetické ochorenia možno liečiť alebo tlmiť?

S mnohými vecami sa dá niečo robiť. Relatívne častá je fenylketonúria, vrodená porucha metabolizmu, keď jedna aminokyselina chýba a chorý sa jej musí celoživotne vyhýbať v strave. Najjednoduchším riešením je diéta. Na trhu sú nové lieky na cystickú fibrózu. Ide o špecifickú molekulu, reaktivátor proteínov, ktorá dokáže pri niektorých mutáciách sprevádzkovať iónový kanál. Keď u detí chýba nejaký enzým, napríklad pri Gaucherovej chorobe, chodí pravidelne na infúziu – musí sa to robiť doživotne, ale pomáha to. Niečo sa dá vyriešiť transplantáciou kostnej drene. Na spinálnu svalovú atrofiu zaberá génová terapia. Pri mnohých chorobách sa riešia len symptómy, aj to však podstatne predlžuje život. Niečo sa dá liečiť transplantáciou, napríklad polycystické obličky.

Znamená to, že stačí vymeniť obličky aby problém zmizol?

Áno. Problém je iba v pôvodnej obličke, ktorá sa vyvinula so stenami náchylnejšími na degeneráciu. Genetická informácia je stavebný plán tela. Keď je organizmus vyvinutý, bunky využívajú iba jej malinkú časť, ostatné bolo určené iba na vývoj telíčka v matke. Niektoré veci by sa preto ani génovou terapiou nedarilo po narodení vyliečiť.

Čo znamenajú pojmy sekvenovanie a karyotyp?

Sekvenovanie je základná vyšetrovacia metóda molekulárnej genetiky, postupné čítanie jednotlivých génov. Klasické sekvenovanie, akým bol prečítaný ľudský genóm publikovaný v roku 2003, je veľmi náročné a pomalé. Dnes máme sekvenátory novej generácie, ktoré pracujú oveľa rýchlejšie a dokážeme rutinne otestovať z génov skoro všetko, čo je dôležité. V roku 2010 sa vyšetroval jeden gén až 1–1,5 roka. Teraz v rovnakej situácii nechám vyšetriť celý rad génov, ktoré sa k príslušnému problému vzťahujú a výsledok mám o polovicu rýchlejšie.

Karyotyp je konfigurácia chromozómov jedinca. Základný mužský je 46, XY, ženský 46, XX – číslica uvádza počet chromozómov, X a Y typ pohlavných chromozómov, prípadne za tým ešte zaznamenávame patológie, odchýlky a pod. Napríklad dievča s Downovým syndrómom by malo 47, XX, +21.

Ako prebieha návšteva pacienta v genetickej ambulancii?

Pacient príde so žiadankou a so správou od špecialistu. Ak sú viditeľné známky choroby, prezrieme si ich. S pacientom prejdeme rodinnú anamnézu. Prinesie si vopred vyplnený dotazník, kde uvedie všetko, čo vie, a my z neho vyberieme to podstatné. Preberieme problém, všetko vysvetlíme a povieme, čo bude ďalej nasledovať. Odoberieme krv. Potom sa čaká. V laboratóriu sa vyšetruje celé spektrum génov naraz, dnes nemusíme vylučovať všetko postupne.

Všeobecná predstava o genóme je, že buď máte všetko v poriadku, alebo sú tam chyby, ale v skutočnosti je genóm veľmi variabilný, stačí sa pozrieť, ako vyzerajú ľudia na ulici. Asi najväčšia úloha pre genetiku je naučiť sa dobre pracovať s výsledkami. Sme radi, keď po vyšetrení máme jasnú kladnú, alebo zápornú informáciu, to je však ideálny prípad.

Jaký je rozdíl mezi vyšetřením z krve a z výtěru?

Když je výtěr udělaný dobře, jsou výsledky stejně spolehlivé. My raději nabíráme krev, protože vystačí na četnější vyšetření. Ze zamražené krve lze doplnit vyšetření třeba za měsíc. Vzorek z výtěru někdy není úplně optimální a je potřeba další odběr.

Hraje roli věk při odběru?

Genetická příčina čehokoliv je v organismu stále a je obecně jedno, zda se vyšetřuje z plodové vody, po narození nebo v dospělosti.

Co když člověk nezná své rodiče nebo je z druhého konce světa?

Zpočátku to nebývá problém. Máme standardizovaná vyšetření, která se řídí zprávou od specialisty. Při pozitivním nálezu je však lepší zapátrat po podobném onemocnění v rodině. Když ovšem známá rodina vyšetření odmítne, situace je pak stejná. Vyšetřovací sady dodávají nadnárodní firmy, proto není potíž vyšetřit kohokoliv odkudkoliv.

Klinický genetik ohodnotí výsledky a vytvoří zprávu. Co k tomu přidá lékař genetik?

Klinický genetik nevidí pacienta, zná jen náš požadavek. My zvažujeme, co k příslušné chorobě patří a jestli nám výsledky sedí na pacienta nebo jeho rodinu. Jsou-li tam varianty nejasného významu, je to komplikovanější. Snažíme se vyšetřit jiného člena rodiny a porovnat závěry.

Co si myslíte o komerčních genetických vyšetřeních?

Názor naší odborné společnosti je, že komerční testy nejsou apriori špatné, ale je třeba vybrat si pracoviště s akreditací genetické laboratoře a příslušnou certifikací. Naše pracoviště podobné komerční testy nenabízí, soustředíme se na výkony hrazené zdravotními pojišťovnami. Ale o všech možnostech s našimi klien­­ty mluvíme. Když přijde zdravý pár ze zdravé rodiny a chce genetické vyšetření, protože plánuje dítě, pak je informujeme i o možnosti placených prekoncepčních testů v nestátních zařízeních. Existuje však rekreační genetika, která nabízí vyšetření, s jakou šancí dostanete například hypertenzi. Lékařská genetika zatím tato polygenní onemocnění nevyšetřuje. Zaprvé nelze najít 100% odpověď. Zadruhé se krevní tlak pravidelně sleduje při řadě prohlídek, je snadno odhalitelný i léčitelný. Všichni vědí, že prevencí je zdravý životní styl a správná strava.

Je tedy důležité vědět, že genetická vyšetření z medicínských důvodů jsou hrazena ze zdravotního pojištění. Máte pak nárok na plný servis včetně konzultace a nemusíte se obracet na soukromé subjekty jako samoplátce.

Používáte umělou inteligenci?

Když laboratorně testujete 1000 genů najednou, bez počítače se neobejdete. Využívají se algoritmy, které mají za úkol namodelovat molekulu při různých, i nepopsaných změnách. Ale v dnešní době je umělá inteligence v oboru pouze nástrojem. Některé americké kliniky mají chaty, které s pacienty konzultují základní věci, v českém prostředí si to zatím nedovedu představit. Člověk navíc umí v citlivých okamžicích mnohem lépe reagovat na emoce – a my řešíme otázky, které skutečně mohou vyvolat silné emoce. Genetická konzultace se zatím bez živého genetika neobejde.